学霸何之洲从国外转学回到一所男女比例严重失调的大学，一路之隔的对面竟是全市女生比例最高的艺术学院。何之洲在抵校第一天就遇到了命中注定的冤家沈熹，一只美味的鲷鱼烧开启了两人相爱相杀的宿命。艺术系女生沈熹在两校联欢会上向恋人林煜堂求婚，林煜堂被起哄的众人拥到台上，却悄悄向沈熹说了声对不起。
为接近沈熹同寝室的女生们，林煜堂的舍友猴子和宝宝邀请新舍友何之洲一起去KTV。林煜堂将沈熹送给自己的鲷鱼烧让给何之洲，沈熹急忙阻止，原来沈熹将求婚戒指藏在了鲷鱼烧内。众人前往鬼屋探险，并分成几组分头行动。沈熹与林煜堂走散后与何之洲相遇，两人意外互换灵魂，晕倒在鬼屋中。
沈熹与和何之洲从医院中醒来发现灵魂互换，两人为了生活不受影响只好暂时装作对方回到彼此的生活中。沈熹不会用何之洲的身体上厕所，何之洲不会穿女性内衣。身份错位引起了生活中的诸多不便，沈熹与何之洲尝试让两人的灵魂归位却失败。为了不让何之洲看到自己的身体，沈熹给何之洲戴着眼罩帮其洗澡。
为了不让别人看出自己对林煜堂的感情，沈熹学习泡妞却被误传导致何之洲名誉被毁。林煜堂察觉到沈熹性格大变，沈熹无意中得知林煜堂在酒吧打工一事。沈熹帮何之洲的身体清理腋毛和腿毛，与此同时何之洲擅自将沈熹的头发剪短。两人矛盾升级互相扭打成一团，沈熹为了打击报复于是开始折磨何之洲的身体。
沈熹与何之洲的身体迅速衰老，两人意识到是因为灵魂互换而对身体产生了影响。沈熹与何之洲只好来到医院检查，通过激素注射的方法两人重返年轻。看到“何之洲”与“沈熹”在一起的场景，夏维叶怒掴“何之洲”并质问“他”为何背叛自己。原来沈熹的无心之举引夏维叶误会，夏维叶自称是“何之洲”的女朋友。
林煜堂因心情不佳而喝醉了酒，沈熹送他回宿舍并给予安慰。林煜堂对着“何之洲”喊出了沈熹的名字，沈熹以为林煜堂认出了自己，没想到却是乌龙一场。沈熹接受了夏维叶提出的约会请求，她逼何之洲代替自己与林煜堂约会。林煜堂向“沈熹”谈及未来，何之洲听后很是愤慨，两人起了争执不欢而散。
得知何之洲遇到生理期，沈熹甩下夏维叶去买卫生巾。沈熹带何之洲去酒店，她贴心照顾着何之洲。宝宝与猴子跟踪两人来到酒店，竟巧遇陈寒和豆豆。无论何之洲与沈熹怎样解释，四人仍旧误会他们有不可告人的关系。学校里的流言传到了林煜堂与夏维叶耳中，林煜堂怒不可遏对“何之洲”大打出手。
夏维叶听到流言后找到“何之洲”并向其提出分手，宝宝安慰夏维叶却遭掌掴。林煜堂满怀心事回到酒吧打工，同事凌潮汐借调酒比喻人生劝慰开解他。林煜堂夜不归宿，沈熹来酒吧找他。见林煜堂与凌潮汐相聊甚欢，沈熹醋意大发。与此同时何之洲被舍友孤立，夏维叶将“她”赶出了寝室。为缓和林煜堂与沈熹的关系，何之洲决定牺牲自己。
为了帮沈熹缓和与林煜堂的关系，何之洲让沈熹以自己的身份告诉林煜堂他是同志。何之洲险遭同学欺侮，关键时刻夏维叶挺身而出为其解围，并同意让“沈熹”回到宿舍。得知凌潮汐竟是北师大国宝级辩手，沈熹也报名参加了辩论赛。辩题是“男女之间是否存在真正的友谊”，沈熹与凌潮汐针锋相对。
两校公开课联考即将到来，众人本想在英语考试中作弊最终却因设备故障而失败。沈熹教何之洲跳舞，对“她”展开了集训。众人为应对体育考试在学校的秒表上做了手脚，却不料临时变更考试项目导致他们作茧自缚。“何之洲”与林煜堂欲对猫和兔子进行换脑实验，最终却因“何之洲”的失误而以失败告终。考试结束，猴子邀请大家去他的家乡玩。
众人一同去猴子的家乡旅行，猴子想要趁机接近豆豆却没有成功。猴子用同样的套路亲近陈寒，就在两人的关系将要有所发展时遭到夏维叶的搅扰。宝宝借用陈寒屋内的洗手间，这引得陈寒想入非非。猴子碰巧撞破了宝宝和陈寒在一起时的暧昧场面，豆豆突然出现拆穿了猴子撩妹的套路。凌潮汐不请自来，加入了众人的聚会。
凌潮汐与众人在一起玩真心话大冒险的游戏，沈熹十分不悦。猴子将一种邪恶的药水送给了沈熹，沈熹设计想趁游戏之机让林煜堂喝下。何之洲赌气喝下药水，竟难敌药力对林煜堂意乱情迷。沈熹只好将何之洲带到孤岛，不料次日两人竟与外界失去联系，只好等待救援。
何之洲的管家救走了他与沈熹并将两人带回了家，于此同时何之洲的父母也回到家中。何母斥责何父办事不力并提出离婚，她想要何之洲接管家族企业。沈熹向林煜堂等人求助，众人协助何父在离婚仪式上向何母再次求婚。何母态度软化，与何父重修旧好。
何父何母将一件拆迁的事交给“何之洲”去办，沈熹发现要拆的竟然是自己家的房子。沈熹以何之洲的身份与父亲谈判，谁知却被猴子和宝宝误伤。何母以为是林煜堂打了儿子，于是带人去找林煜堂算账。凌潮汐帮林煜堂解围，并向他表露了爱意。何母去见沈父，两人相聊甚欢定下儿女的亲事。这一幕恰巧被林煜堂看到，沈熹想向林煜堂解释清楚却突然吐血。
注射药物虽然延缓了外貌的衰老，但沈熹与何之洲的身体机能都在迅速衰退。何之洲埋头研究期望能找到解决办法，他去做实验却不知道自己被林煜堂和猴子等人跟踪。看到“何之洲”总出现在“沈熹”所在的地方，林煜堂大感不快。得知自己时日无多，沈熹让何之洲以自己的身份向林煜堂提出分手。
为协助沈熹完成梦想，何之洲陪她去照了婚纱照。沈熹向林煜堂道别，林煜堂竟在“何之洲”的身上看到了沈熹的影子。沈熹做饭给父亲吃，她想要不动声色的与父亲告别。何之洲向沈熹表明心意，两人话还没有说完沈熹再度倒了下去。即将与凌潮汐一同出国的林煜堂察觉到事有蹊跷，他翻看沈熹的日记得知她与何之洲互换灵魂。何之洲拼尽全力带沈熹去医院，两人双双晕倒，灵魂再次互换。
沈熹睁开眼发现灵魂已经回到了自己的身体，当得知林煜堂在照顾昏迷的何之洲，她意识到林煜堂误将何之洲当成了自己。沈熹赶去何之洲家竟撞破了林煜堂向何之洲求婚的场面，何之洲意外苏醒却因受惊过度而晕了过去。当林煜堂得知沈熹与何之洲已经灵魂归位，他正式向沈熹告白求婚，但沈熹的内心却产生了动摇。
陈寒突然变得极具魅力，她拥有了一大帮粉丝簇拥，而宝宝与夏维叶的性格也发生了转变。何之洲在学校里高调向沈熹示爱，他为追求沈熹与林煜堂针锋相对。为了迎接即将到来的接力比赛，何之洲与林煜堂争夺最后一棒的席位。沈熹拒绝了何之洲的求爱，她最终还是选择了林煜堂。尽管何之洲刻苦训练，但他的成绩却始终比不过林煜堂。
宝宝将自己与夏维叶换身的秘密告诉了沈熹，原来只有命中注定的两个人一起照鬼屋的魔镜才能够进行灵魂互换。接力赛开始，感情受挫的何之洲却把自己关在家里迟迟没有出现。夏维叶逞强比赛却因旧伤复发而倒地，宝宝示意退赛准备背着夏维叶走到终点。夏维叶大受感动灵魂突然回到了身体，原来只有为对方付出真心才能让灵魂归位。
正当沈熹体力不支时，何之洲出现接过了沈熹的接力棒准备替她跑完比赛。众人彼此搀扶一同到达了终点，就在大家一同庆祝时楼顶的设施突然松动，危急之时何之洲一把推开沈熹等人自己却被砸到陷入危险。何之洲昏迷不醒，众人悲伤不已。沈熹不顾林煜堂的反对将何之洲推到学校的鬼屋企图与他再次换身，不料魔镜却不翼而飞。
